Le séquençage du génome entier dans le diagnostic génétique préimplantatoire

• Les tests génétiques préimplantatoires (PGT) actuels permettent de détecter des anomalies chromosomiques macroscopiques et certains troubles héréditaires connus dans une famille génétique spécifique. Toutefois environ 50 % des embryons euploïdes ne s’implantent pas, et 10 % de plus se soldent par une fausse couche.
• L’intégration du séquençage clinique du génome entier dans les tests PGT s’annonce comme une démarche prometteuse pour dépasser les limitations des méthodologies actuelles et permettre l’analyse de l’exome complet de l’embryon.
• Le séquençage du génome complet (ou WGS pour les sigles en anglais) est une technique qui permet de lire toutes les lettres de l’ADN d’un organisme, soit son génome complet. Les 3 200 millions de paires de bases humaines permettent d’isoler les erreurs, variations et mutations qui pourraient avoir un lien avec certaines maladies, avec des troubles génétiques ou avec la létalité dans le développement embryonnaire en cas d’application dans le PGT.

BARCELONE, 24 AVRIL 2025

Les tests génétiques préimplantatoires servent à détecter des anomalies génétiques chez les embryons avant qu’ils ne s’implantent lors des traitements de fécondation in vitro (FIV). Actuellement, la méthode la plus fréquemment employée est la biopsie du trophectoderme, technique sûre mais invasive qui permet d’analyser certaines cellules de l’embryon à l’étape du blastocyste. En ce sens, l’étude « WGS of human embryos: the next frontier in PGT », présentée au 11^th International IVIRMA Congress qui a lieu ces jours-ci à Barcelone, cherche non seulement à augmenter les taux de réussite dans les traitements de fécondation in vitro (FIV) mais aussi à faire avancer la compréhension des maladies génétiques dès les étapes les plus précoces.

Le Docteur Antonio Capalbo, directeur scientifique de Juno, directeur de recherche en génomique à IVIRMA Global Research Alliance et coordinateur de l’étude, nous en dit plus : « Malgré tout, en dépit de ces progrès, environ 50 % des embryons considérés comme étant génétiquement normaux (euploïdes) ne s’implantent pas, et 10 % de plus finissent en fausse couche. On observe une brèche significative dans notre capacité à prédire précisément la réussite de l’implantation et le développement embryonnaire. Il est donc important d’explorer d’autres alternatives ».

Cela pourrait être dû à des mutations génétiques au niveau des gènes létaux, en particulier celles qui apparaissent de novo dans les cellules germinales et que les technologies actuelles ne peuvent pas détecter. Concrètement, on part de l’hypothèse selon laquelle l’échec du développement observé suite au transfert d’embryons euploïdes peut résider en partie dans la variation pathogénique au niveau des gènes létaux découverts par des technologies PGT concurrentes.

Ce travail suggère que la solution pourrait se trouver dans l’intégration de la WGS au processus clinique du PGT. Car cette technologie permet d’examiner le génome complet d’un embryon (par séquençage des 20 000 gènes de notre génome), par l’identification non seulement des anomalies chromosomiques majeures, mais aussi de variations plus subtiles (y compris des maladies monogéniques, des déséquilibres structurels et des altérations épigénétiques) qui pourraient compromettre le développement embryonnaire et éviter de futures maladies graves d’apparition précoce chez la descendance.

Que supposerait un cadre PGT universel dans la pratique clinique ?

Cette approche universelle fondée sur la WGS comme partie des tests génétiques préimplantatoires permettrait une évaluation plus exhaustive du profil génétique d’un embryon par rapport aux maladies héréditaires et acquises, et faciliterait la découverte de nouveaux biomarqueurs de prédiction du potentiel reproductif, contribuant en dernier ressort à une compréhension plus profonde du développement humain et des maladies génétiques. « Dans la pratique clinique, cela se traduirait par la possibilité d’offrir des tests complets à toute patiente, quels que soient son historique génétique ou ses antécédents familiaux. Cela faciliterait l’identification des risques génétiques avant le transfert de l’embryon ; ainsi, l’impact de l’implantation serait vraiment notoire pour la médecine reproductive », ajoute le Docteur.

De plus, cela faciliterait aussi une analyse plus profonde du potentiel reproductif de chaque embryon car, à l’appui de l’évaluation simultanée de l’ensemble du spectre de la variation génomique (au-delà des aneuploïdies), la WGS renferme le potentiel d’améliorer la précision prédictive du PGT par rapport aux résultats de l’implantation et du développement à terme.

« Il ne fait pas de doute que nous sommes témoins d’un changement de paradigme dans l’évaluation génétique des embryons. Le séquençage du génome entier permet d’identifier de manière précoce des facteurs de risque génétiques pour le développement embryonnaire avant le transfert, ainsi que de détecter des variations pathogéniques susceptibles de provoquer des maladies génétiques graves chez la descendance. Ceci ouvre de nouvelles possibilités pour une médecine reproductive personnalisée, améliorant les taux de réussite par embryon analysé et réduisant les actuelles défaillances implantatoires et fausses couches. Malgré tout, avant de passer à une application clinique, il reste encore à réaliser plusieurs études de recherche préclinique et clinique pour évaluer soigneusement le bénéfice clinique attendu et apprendre à gérer de la meilleure manière cette nouvelle information génomique dans le contexte de l’analyse embryonnaire », conclut le Dr. Capalbo.

Grâce à tout ceci, le séquençage du génome entier s’annonce comme la prochaine grande révolution dans l’évaluation du cadre de la génétique reproductive, favorisant ainsi une nouvelle ère pour l’avenir d’une reproduction assistée plus précise, plus sûre et plus complète.